Atypowe postacie celiakii - trudności diagnostyczne

Atypical celiac disease - diagnosatic difficulties

Grażyna Rowicka
Zakład Żywienia
Kierownik: prof. dazw. dr hab. n. med. H. Weker
Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
Dyrektor: dr n. med. T. Maciejewski


Streszczenie
Spożywanie produktów zbożowych prowadzić może u osób predysponowanych do rozwoju alergii pokarmowej, lub ujawnienia się choroby trzewnej. Choroby te mogą także ze sobą współistnieć. W ostatnich latach obserwuje się zmianę obrazu klinicznego celiakii oraz częstsze występowanie atypowych jej postaci, co powoduje zbyt późne jej rozpoznawanie. W pracy przedstawiono przypadek 11-letniej dziewczynki z niedoborem wysokości i masy ciała oraz występującymi od trzeciego roku życia nawrotowymi zakażeniami układu oddechowego i przewlekłym katarem. Na podstawie pogłębionej diagnostyki różnicowej u dziewczynki rozpoznano uczulenie na pyłki drzew oraz na białka mleka krowiego a także na gluten.
Pomimo wykrycia specyficznych dla celiakii przeciwciał przeciwko endomysium mięśni gładkich (IgAEMA) oraz przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej (IgAtTGAb) nie uzyskano potwierdzenia choroby badaniem histologicznym błony śluzowej jelita. Zastosowanie diety eliminacyjnej - bezmlecznej i bezglutenowej oraz leków antyhistaminowych przyniosło poprawę kliniczną oraz zanik markerów zarówno uczulenia jak i charakterystycznych dla celiakii. Przeprowadzona prowokacja pokarmowa nie spowodowała ujawnienia się wcześniej stwierdzanego uczulenia na białka mleka i gluten, natomiast wykazano obecność IgAEMA i IgAtTGAb oraz obraz histologiczny błony śluzowej jelita typowy dla celiakii.
Wniosek: Rozpoznanie alergii pokarmowej lub innej przewlekłej choroby mogącej prowadzić do zaburzeń rozwoju somatycznego (niedobór wysokości i/lub masy ciała) nie powinno zwalniać z obowiązku przeprowadzania badań w kierunku celiakii.

Słowa kluczowe: niedobór masy ciała, niedobór wysokości ciała, atypowe postacie celiakii, alergia, dzieci


Abstract
In predisposed individuals dietary intake of cereal products may lead to the development of food allergy or celiac disease. These diseases may also coexist with each other. In recent years, a change in the clinical picture of celiac disease has been observed and the incidence of atypical forms has increased. The disease is currently either diagnosed late or often remains undiagnosed. The article presents a case of an underweight 11- year old girl with height deficiency and recurrent respiratory infections, as well as chronic rhinitis, occurring from the age of three. On the basis of complex differential diagnosis, sensitization to tree pollens, and to cow’s milk protein and gluten were identified. Despite the detection of antibodies specific for celiac disease, such as the antibodies against smooth muscle endomysium (IgAEMA) and anti-tissue transglutaminase antibodies (IgAtTGAb), the histological confirmation of the diagnosis was not obtained. Implementation of the gluten and milk protein-free - elimination diet and the use of antihistamines resulted in clinical improvement and the disappearance of markers of both food sensitization and celiac disease. The second food provocation test was negative for previously detected markers of food sensitization but showed the presence of IgAEMA and IgAtTGAb and the histological features of intestinal mucosa typical for celiac disease.
Conclusions: The diagnosis of food allergy or other chronic diseases which can cause growth disturbance (short stature and/or impaired weight gain ) should not exempt from the obligation of estimating the markers specific for celiac disease.



Key words: impaired weight gain, short stature, atypical celiac disease, allergy, children

WSTĘP
U osób predysponowanych spożywanie produktów zbożowych prowadzić może do rozwoju alergii na gluten, lub ujawnienia się choroby trzewnej. U podłoża nadwrażliwości na gluten leży najczęściej I lub IV typ reakcji immunologicznej wg klasyfikacji Gella i Coombsa. Celiakia jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym. Do ujawnienia się tych chorób dochodzić może w każdym wieku (1, 2). Zdarza się też, że obie choroby ze sobą współistnieją (3). Obraz kliniczny zarówno alergii, jak i celiakii może być zróżnicowany, ale też niejednokrotnie podobny. W ostatnich latach rzadziej rozpoznawana jest postać klasyczna celiakii, a częściej jej postacie atypowe - niema zwana także ukrytą (silent coeliac disease) oraz utajona (latent coeliac disease) (4, 5). Postacie atypowe choroby przebiegać mogą z niewielkimi objawami ze strony przewodu pokarmowego takimi jak np. zapalenie języka, nawrotowe afty błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wzdęcia brzucha, hyperaminotransferazemia. Jedyną manifestacją kliniczną choroby mogą być objawy pozajelitowe np. niskorosłość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, zaburzenia mineralizacji kośćca, opryszczkowe zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis), opóźnienie dojrzewania, skłonność do poronień, zaburzenia neurologiczne (padaczka), czy też psychiatryczne (depresja). Możliwy jest również bezobjawowy przebieg choroby (6, 7, 8). Do rozpoznania uczulenia na gluten upoważnia wykrycie swoistych przeciwciał klasy IgE i /lub stwierdzenie pobudzenia limfocytów T pod wpływem glutenu. Do rozpoznania celiakii niezbędne jest wykrycie specyficznych dla tej choroby przeciwciał - przeciwko endomysium mięśni gładkich (IgAEMA, IgGEMA), przeciwko transglutaminazie tkankowej (IgAtTGAb, IgGtTGAb) oraz stwierdzenie charakterystycznych zmian histologicznych w bioptatach błony śluzowej jelita cienkiego. Pomimo ustalonych standardów diagnostycznych rozpoznanie choroby napotyka niejednokrotnie na trudności, co może mieć daleko idące konsekwencje dla pacjenta. Leczeniem z wyboru alergii na gluten oraz celiakii jest stosowanie diety bezglutenowej. U dzieci z alergią okres czasu stosowania diety jest ustalany indywidualnie, natomiast u dzieci z celiakią powinna być ona przestrzegana do końca życia.

OPIS PACJENTA
Dziewczynka 11-letnia urodzona z ciąży I, porodu I prawidłowego, z masą 3400 g, długością 54,0 cm, oceniona na 10 punktów w skali Apgar. Przebieg okresu noworodkowego i niemowlęcego dziewczynki był bez powikłań. Piersią karmiona była do 7 miesiąca życia, w 6 m.ż. rozpoczęto poszerzanie diety nie obserwując niepożądanych objawów. Produkty zbożowe zawierające gluten wprowadzone zostały do diety w 10 m.ż. U dziecka od 2 roku życia obserwowano niezadowalające przyrosty masy ciała, a od 4 r.ż. także wysokości. Parametry rozwoju somatycznego dziewczynki oceniane podczas badań bilansowych przedstawiono w tabeli I.
Od 3 roku życia dziewczynka chorowała na zakażenia gornych drog oddechowych (średnio 9-12 razy w ciągu roku) z powodu, ktorych stosowano zwykle leczenie antybiotykami. Problemem był utrzymujący się przewlekle katar.
Po badaniach bilansowych przeprowadzonych w 10 roku życia dziewczynka skierowana została do Poradni Endokrynologicznej celem diagnostyki niedoboru wysokości. Wyniki przeprowadzonych badań nie wskazywały na zaburzenia hormonalne, jako przyczynę stwierdzanego niedoboru. W wieku 11 lat dziewczynkę skierowano do Poradni Gastrologicznej. Pogłębiony wywiad zbierany przy przyjęciu do poradni nie wykazał obciążenia rodzinnego chorobami o atopowym uwarunkowaniu. Dziewczynka nie zgłaszała dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Z odchyleń w badaniu przedmiotowym stwierdzano niedobor masy ciała (27,0 kg/3 centyl) i wysokości (134,0 cm/3 centyl), powiększone migdałki podniebienne oraz węzły chłonne szyjne. Wyniki badań laboratoryjnych (morfologia, stężenie w surowicy żelaza, wapnia, fosforanow, magnezu, fosfatazy alkalicznej, transaminaz, białka całkowitego, mocznika, kreatyniny, wynik badania ogolnego moczu) nie odbiegały od normy poza obniżonym stężeniem w surowicy 25-OH witaminy D (21 ng/ml).
W ramach diagnostyki rożnicowej wykonano badania w kierunku zakażeń pasożytniczych przewodu pokarmowego, niedoborow żywieniowych, obniżenia odporności, chorob z nadwrażliwości typu alergicznego oraz choroby trzewnej.
Wykluczono zakażenia pasożytnicze przewodu pokarmowego (badania stolca). Analiza sposobu żywienia przeprowadzona na podstawie 7-dniowego zapisu jadłospisu oraz wywiadu żywieniowego wykazała zbyt małą podaż białka w średniej całodziennej racji pokarmowej w odniesieniu do zalecanych norm spożycia (35 g/85% realizacji normy), mniejszą w stosunku do zaleceń podaż potasu (1593 mg/38, 8% N) oraz wapnia (408 mg/31, 3% N). Spożycie witamin odpowiadało, lub było większe od zaleceń za wyjątkiem witaminy D oraz folianow, ktorych podaż w diecie była zbyt mała i wynosiła odpowiednio 3,46 µg (69% N) oraz 105 µg (35 % N) (9).
Stężenie immunoglobulin A (IgA), G (IgG), M (IgM), liczba limfocytow T, wynik transformacji blastycznej limfocytow T pod wpływem fitohemaglutyniny nie wskazywały na defekt odporności zarowno humoralnej jak i komor- kowej. Stwierdzono natomiast podwyższone stężenie IgE całkowitej - 400 IU/ml, pozytywne wyniki punktowych testów skórnych (,,prick test”) z antygenami takich drzew jak brzoza i olcha oraz uczulenie na białka mleka krowiego w IV typie oraz na gluten zarówno w I jak i IV typie reakcji nadwrażliwości - podwyższony test transformacji blastycznej limfocytów T (TTBL) pod wpływem antygenów mleka i mąki, podwyższone stężenie przeciwciał klasy E swoistych dla glutenu - IgE F79 (1,74 kUA/l - 2 klasa wg klasyfikacji atopii, metoda FEIA, system ImmunoCAP Phadia-Pharmacia).
Wykryto obecność przeciwciał przeciwko endomysium mięśni gładkich - IgAEMA w mianie 1: 320 (test immunofluorescencji pośredniej, IF) oraz przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej – IgAtTGAb (met. Elisa, zestaw Euroimmun) - 30,62 RU/ml. Dziewczynka zakwalifikowana została do biopsji jelita cienkiego. Badanie histologiczne bioptatów wykazało zmiany zapalne w błonie śluzowej jelita, jednak bez cech charakterystycznych dla celiakii. Z uwagi na obecność markerów serologicznych celiakii, uczulenia na białka mleka, zbyt małą podaż w diecie białka, wapnia i witaminy D oraz obniżone stężenie w surowicy 25 OH witaminy D, przeprowadzono badanie densytometryczne kośćca. Badanie to przeprowadzono metodą DEXA przy użyciu aparatu Lunar Prodigy. Całkowita gęstość kośćca (BMD) wynosiła 0, 942 g/cm2, co stanowiło 92%, z-score - 1 i wskazywało na gęstość kośćca odpowiednią do wieku. Zalecono dietę bezmleczną i bezglutenową oraz suplementację preparatem wapnia i witaminy D (Caldetrin). Uczulenie na pyłki drzew, częste zakażenia układu oddechowego oraz utrzymywanie się przewlekłego kataru było podstawą do okresowego zastosowania leków antyhistaminowych o działaniu zarówno miejscowym (aplikacja donosowa) jak i ogólnym. Przeprowadzone badania kontrolne po 6 oraz 11 miesiącach od włączenia leczenia nie wykazały uczulenia na białka mleka i gluten, nie wykryto przeciwciał IgAEMA. W czasie 11 miesięcy leczenia dziewczynka chorowała sporadycznie, przebyła dwa zakażenia górnych dróg oddechowych z powodu, których była leczona objawowo. Przyrost masy ciała dziewczynki wynosił - 5 kg (32,0 kg, 3-10 centyl), wysokości - 8 cm (143,0 cm, 3-10 centyl). Podczas prowadzonej przez kolejne sześć miesięcy ,,prowokacji mlecznej”, a następnie przez pięć miesięcy ,,prowokacji glutenem” nie obserwowano zarówno niepożądanych objawów klinicznych, jak i markerów stwierdzono wcześniej uczulenia na pokarmy. Wykryto natomiast obecność IgAEMA w mianie 1:20, a stężenie IgAtTGAb wynosiło 280,92 RU/ml. Celem weryfikacji rozpoznania przeprowadzono kolejną biopsję jelita cienkiego. Badanie histopatologiczne wycinków błony śluzowej dwunastnicy wykazało zmiany odpowiadające fazie destrukcyjnej celiakii (typ IIIC wg skali Marsha). Zaproponowano powrót do ścisłej diety bezglutenowej. W trakcie trwającej łącznie 22 miesiące obserwacji uzyskano u dziewczynki przyrost masy ciała wynoszący 11 kg (38,0 kg, 10-25 centyl) oraz przyrost wysokości - 16,5 cm (150,5 cm, 10 centyl). Dziewczynka pozostaje w dalszej obserwacji w Poradni Gastroenterologicznej i Alergologicznej oraz pod opieką dietetyka.

DYSKUSJA
Częstość występowania celiakii ocenia się na 1:100 do 1:300 osób (1). Coraz częściej rozpoznaje się ją u dzieci starszych oraz u osób dorosłych (10). Z uwagi na obecnie dominujące występowanie jej atypowych postaci, bardzo istotne wydaje się przeprowadzanie badań w kierunku celiakii szczególnie u osób z tak zwanych grup ryzyka. Grupę taką stanowią między innymi osoby z niedoborem wysokości. Niedobór wysokości ciała może być jedyną kliniczną manifestacją choroby, co nie zawsze uwzględniane jest w diagnostyce różnicowej (11). Częstość występowania niskorosłości u dzieci wynosi od 3 do 8% (12). Najczęstszym jej powodem są uwarunkowania konstytucjonalne (warianty prawidłowego wolnego wzrastania), kolejnym wydają się być przewlekłe choroby przewodu pokarmowego oraz uwarunkowania rodzinnie lub genetyczne (13). Niedobór masy ciała oraz niski wzrost u dzieci z alergią pokarmową, głównie alergią na białka mleka krowiego obserwowało wielu autorów (14). Z badań Hosta wynika, że niedobór wysokości ciała występuje u 8% dzieci z alergią na białka mleka krowiego, podczas gdy badania Hilla dowodzą 22% częstość jego występowania w tej grupie dzieci. Podawana natomiast przez różnych autorów częstość występowania celiakii u dzieci z niedoborem wysokości wynosi od 0, 63% do nawet 55,3% (15, 16). U dzieci z celiakią ze znacznym niedoborem wysokości (powyżej 2 SD w stosunku do wieku i płci) i masy ciała, już po 6 miesiącach stosowania ścisłej diety bezglutenowej obserwuje się istotną poprawę rozwoju fizycznego. Dowiedziono, że dzieci te, zwykle w ciągu roku osiągają masę ciała należną dla wieku, natomiast uzyskanie należnej wysokości zależne jest nie tylko od restrykcji żywieniowych, ale także od wieku rozpoznania celiakii (17, 18). Podobna zależność została zaobserwowana u opisywanej pacjentki.
Rozpoznanie celiakii nie zawsze jest łatwe. Jednym z powodów trudności w jej rozpoznaniu bywa niejednoznaczny wynik biopsji jelita (19). Jeśli przy niejednoznacznym obrazie błony śluzowej jelita zastosowana zostanie dieta bezglutenowa, to do postawienia prawidłowego rozpoznania przydatny może okazać się wykonany po pewnym czasie test prowokacji glutenem połączony z przeprowadzeniem kolejnej biopsji (20). Takie postępowanie miało miejsce u obserwowanej dziewczynki, u której wskazaniem do zastosowania diety bezglutenowej było rozpoznanie alergii na gluten. Występowanie alergii na gluten obserwuje się u ok. 0,6% dzieci oraz 0,9% dorosłych. Wydaje się, że stwierdzone u dziewczynki uczulenie na pokarmy miało charakter przemijający za czym przemawiałby zanik markerów uczulenia podczas stosowania diet eliminacyjnych oraz ich brak w trakcie odpowiednich prowokacji pokarmowych. Uważa się, że celiakia predysponuje do zaburzeń mineralizacji kośćca. U osób z celiakią często stwierdza się przedwczesny rozwój osteoporozy, co zwiększa ryzyko złamań kości (21). U dziewczynki pomimo zbyt małej w odniesieniu do zaleceń podaży białka, wapnia, witaminy D w diecie oraz obniżonym stężeniu tej witaminy w surowicy krwi nie obserwowano zaburzeń gęstości kośćca. Stan mineralizacji kośćca zależny jest od wielu czynników. Najistotniejszymi z nich jest odpowiednia podaż w diecie oraz prawidłowe wchłanianie wapnia, fosforu i witaminy D. Innymi czynnikami jest adekwatna do potrzeb zawartość w diecie magnezu, białka, laktozy oraz błonnika pokarmowego. Nie bez znaczenia jest też regularna, dostosowana do możliwości dziecka aktywność fizyczna zwłaszcza na świeżym powietrzu. Odpowiednio szybkie rozpoznanie celiakii jest bardzo ważne. Choroba ta nierozpoznana, czy też nieleczona, lub nieodpowiednio leczona prowadzić może do rozwoju innych schorzeń o podłożu autoimmunologicznym oraz zwiększa ryzyko zgonu chorych w stosunku do populacji ogólnej, głównie z powodu chorób nowotworowych przewodu pokarmowego tj. chłoniaków i gruczolakoraków jelita cienkiego (22).

WNIOSEK
Rozpoznanie alergii pokarmowej lub innej przewlekłej choroby mogącej prowadzić do zaburzeń rozwoju somatycznego (niedobór wysokości i/lub masy ciała) nie powinno zwalniać z obowiązku przeprowadzania badań w kierunku celiakii.

PIŚMIENNICTWO

1. Walker-Smith J.A., Guaodalini S., Schmitz J., Shmerling D.H., Visakorpi J.A.: Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of Working Group of European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch. Dis. Child., 1990, 65 (8), 909-911.
2. Rodrigo L.: Celiac disease. World J. Gastroenterol., 2006, 7, 12 (41), 6585-6593.
3. Torres J.A., Sastre J., de las Heras M., Cuesta J., Lombardero M., Ledesma A.: IgE-mediated cereal allergy and latent celiac disease. J. Investig. Allergol. Clin., Immunol. 2008, 18(5), 412-414.
4. Karczewska K.: Choroba trzewna, współczesny obraz kliniczny i diagnostyka. Ped. Współcz. Gastroenterol. Hepatol Żyw. Dzieci, 2006, 8, 4, 220-221.
5. Burda-Muszyńska B., Oralewska B., Cukrowska B., Zielińska- Michałkiewicz M., Olszaniecka M., Stolarczyk A., Socha J.: Atypowa celiakia w grupach ryzyka. Ped. Współ. Gastroenterol. Hepatol. i Żywienie Dziecka, 2006, 8, 99- 102.
6. Torres M.I., López Casado M.A., Ríos A.: New aspects in celiac disease. World J. Gastroenterol., 2007, 28, 13 (8), 1156-1161.
7. Savilahti E., Kolho K.L., Westerholm-Ormio M., Verkasalo M.: Clinics of coeliac disease in children in the 2000s. Acta Paediatr., 2010, 99 (7) ,1026-1030.
8. Rowicka G., Książyk J.: Celiakia kwitnąca u chłopca w wieku 1,5 roku. Opis przypadku. Ped. Pol., 2003, 2, 149-153. 9. Jarosz M., Bułhak-Jachymczyk B.: Normy żywienia człowieka. Podstawy prewencji otyłości i chorób niezakaźnych. Wyd. Lek. PZWL Warszawa 2008, 433-445.
10. Karczewska K., Kasner J., Sulej J., Sabat D., Łukasik M., Pieniążek W., Żabka A.: Celiakia rozpoznawana w wieku dorosłym-problem także pediatryczny. Ped. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żyw. Dzieci. 2006, 8, 3, 163-167.
11. Groll A., Candy D.C., Preece M.A., Tanner J.M., Harries J.T.: Short stature as the primary manifestation of celiac disease. Lancet, 1980, 22, 2 (8204), 1097-1099.
12. Michna P., Korman E., Krause W.: Diagnostyka różnicowa niskorosłości uwarunkowanej niedoborem hormonu wzrostu. Pediatr. Prakt., 1994, 2, 133-155.
13. Krawczyński M., Kałużny Ł., Ignaś I., Wysocka-Gryczka K.: Niskorosłość u dzieci z przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego. Pediatr. Współ. Gastroenterol. Hepatol. i Żywienie Dziecka, 2004, 6, 1, 19-22.
14. Christie L., Hine R.J., Parker J., Burks W.: Food allergies in children affect nutrient intake and growth. J. Am. Diet Assoc., 2002, 102 (11), 1648-1651.
15. Meazza C., Pagani S., Kamilia L., Cantoni F., Bozzola M.: Short stature in children with coeliac disease. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2009, 6 (4), 457-463.
16. Altuntas B., Kansu A., Ensari A., Cirgin N.: Celiac disease in Turkish short-statured children and the value of antigliadin antibody in diagnosis. Acta Paediatr. Jpn., 1998, 40 (5), 457-460.
17. Luciao A., Bolognani M., Di Falco A., Trabucchi C., Bonetti P., Castellarin A.: Catch-up growth and final height in celiac disease. Pediatr. Med. Chir., 2002, 24 (1),9-12.
18. Patwari A.K., Kapur G., Satyanarayana L., Anand V.K., Jain A., Gangil A., Balani B.: Catch-up growth in children with late-diagnosed coeliac disease. Br. J. Nutr., 2005, 94 (3), 437-442.
19. Prasad K.K., Thapa B.R., Nain C.K., Singh K.: The frequency of histologic lesion variability of the duodenal mucosa in children with celiac disease. World J. Pediatr., 2010, 6 (1), 60-64.
20. Piaścik M., Rydzewska G.: Choroba trzewna dorosłych. Nowa Klinika, 2007, 14 (7), 709-712.
21. Turner J., Pellerin G., Mager D.: Prevalence of metabolic bone disease in children with celiac disease is independent of symptoms at diagnosis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2009, 49 (5), 589-593.
22. Viljamola M., Kaukinen K., Pukkala E., Hervonen K., Reunala T., Collin P.: Malignancies and mortality in patients with coeliac disease and dermatitis herpetiformis: 30-year population-based study. Dig. Liver Dis., 2006, 6, 374-380.

Adres do korespondencji:

Grażyna Rowicka
Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17A, 01-211 Warszawa
tel. (22) 32 77 366
[email protected]