Doœwiadczenia własne w leczeniu propranololem naczyniaków wczesnodzieciecych - doniesienie wstępne

Own experience in the treatment of infantile haemangiomas with propranolol - preliminary results

Przemysław Przewratil1, Anna Sitkiewicz1, Beata Kierzkowska2, Magdalena Lewandowska1, Małgorzata Lewandowska1, Ewa Andrzejewska1
1KLinika Chrirurgii Dziecięcej UM w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. E. Andrzejewska
2Klinika Kardiologii Dziecięcej UM w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Stańczyk


Streszczenie
Wstęp: Naczyniaki wczesnodziecięce stanowiš najczęstszš grupę łagodnych guzów naczyniowych u dzieci. Od 2008 roku obiecujšcš metodš leczenia tych zmian jest zastosowanie propranololu.
Cel: Ocena wyników leczenia propranololem pacjentów z naczyniakami wczesnodziecięcymi.
Materiał i metoda: W okresie od czerwca 2009 do grudnia 2010 r. w Klinice Chirurgii i Onkologii Dziecięcej UM w Łodzi leczono propranololem 35 dzieci (29 dziewczynek i 6 chłopców) z naczyniakami wczesnodziecięcymi.
Wiek pacjentów w momencie rozpoczęcia terapii wynosił 2-15 miesięcy (œrednio 4,5 miesišca). Wszystkie naczyniaki były w fazie proliferacji. U 27 dzieci zmiany zlokalizowane były na głowie i szyi, w tym u 2 w okolicy oczodołu, u 3 penetrujšce do oczodołu, u 5 na tułowiu w tym 3 w obrębie krocza i u 3 na kończynach. U dwojga dzieci rozpoznano zespół PHACE, w tym w jednym przypadku laparotomia zwiadowcza wykazała naczyniakowatoœć jelita czczego. Wskazaniem do zastosowania propranololu było w 23 przypadkach zaburzenie funkcji fizjologicznych, w 8 defekt kosmetyczny, w 4 owrzodzenie.
Podczas leczenia, które trwało od 4 do 12 miesięcy, œrednio 7,5 miesišca oceniano zmianę objętoœci, konsystencji i zabarwienia naczyniaka. OdpowiedŸ na leczenie okreœlono jako bardzo dobrš gdy objętoœć guza zmniejszyła się o 1/2, dobrš gdy o 1/3, słabš gdy o 1/4.
Wyniki: U 7 pacjentów leczenie zakończono. U wszystkich pacjentów obserwowano zblednięcie i zwiotczenie naczyniaka oraz zmniejszenie jego objętoœci. Wynik leczenia bardzo dobry uzyskano u 27 pacjentów, dobry u 5, słaby u 3. W dwóch przypadkach odnotowano wznowę po zakończeniu leczenia.
Spektakularnie dobry efekt uzyskano u dziecka z zespołem PHACE i dziecka z naczyniakowatoœciš jelita czczego.
Wnioski: Stosowanie propranololu u dzieci z naczyniakami wczesnodziecięcymi w fazie proliferacji jest postępowaniem skutecznym i bezpiecznym. Może być leczeniem z wyboru w przypadku naczyniaków zaburzajšcych ważne funkcje fizjologiczne lub powodujšcych znaczny defekt kosmetyczny. Kwalifikowanie i leczenie dzieci powinno być prowadzone w wysokospecjalistycznych oœrodkach.

Słowa kluczowe: naczyniaki wczesnodziecięce, propranolol, leczenie, dzieci


Abstract
Background: Infantile haemangiomas are the most common vascular tumours in children. Since 2008 the application of propranolol has been a promising therapy in the management of haemangiomas.
Aim of the study: Analysis of the patients with infantile haemangiomas treated with propranolol.
Material and methods: Between June 2009 and December 2010 in Department of Pediatric Surgery and Oncology Medical University of Lodz, 35 children with infantile haemangiomas (29 females and 6 males) were treated with propranolol. Therapy was initiated in age of 2-15 months (mean 4.5). All infantile haemangiomas were in a proliferative phase. In 27 children lesions were located in the head and neck, 2 of them were located in the orbital region and 3 penetrated into the orbit. In 5 children haemangiomas were located in the trunk, with 3 in the perineum and 3 in limbs. In 2 children the PHACE Syndrome was diagnosed. In one of these cases exploratory laparatomy revealed jejunal haemangiomatosis.
The indication for propranolol application was impairment of physiological functions in 23 cases, cosmetic defect in 8 and ulceration in 4. The duration of treatment was 4 to 12 months (mean 7.5-months).
The change of haemangioma volume, density and colour were evaluated. Reduction of ˝ haemangioma volume was assessed as very good response, 1/3 as good response, and 1/4 as poor. Results: In 7 patients therapy has been finished. In all cases decrease in density, volume and fading was observed. Very good result was achieved in 27 patients, good in 5, poor in 3.
Recurrence of haemangioma appeared in two patients after termination of treatment. A spectacularly good result was achieved in the child with PHACE syndrome and in one with jejunal haemangiomatosis.
Conclusions: Propranolol therapy is safe and effective in children with infantile proliferating haemangiomas. It can be the treatment of choice in cases with impairment of physiological functions or severe cosmetic defect. Election and therapy of the children should be carried out in highly reference centres.

Key words: Infantile haemangiomas, propranolol, treatment, children

WSTĘP
Naczyniaki wczesnodziecięce stanowiš najczęstszš grupę łagodnych guzow naczyniowych okresu niemowlęcego. Ich skuteczne leczenie nadal pozostaje wyzwaniem dla klinicystow zwłaszcza w przypadkach zagrażajšcych życiu lub upoœledzajšcych funkcje fizjologiczne. Do niedawna leczeniem farmakologicznym pierwszego rzutu były kortykosteroidy, w ciężkich przypadkach stosowano interferon lub chemioterapię. Od 2008 r. obiecujšce efekty w leczeniu tych zmian uzyskano stosujšc propranolol.
Wpływ propranololu na naczyniaki wczesnodziecięce został przypadkowo odkryty przez francuskich lekarzy, ktorzy opublikowali swoje wyniki w 2008 r. Opisali 11 dzieci z naczyniakami, leczonych propranololem. W dwoch pierwszych przypadkach poczštkowo podjęto leczenie kortykosteroidami i z powodu powikłań kardiologicznych po zastosowanym leczeniu, pacjentom tym podano propranolol w dawce 2 mg/kg mc./24h. Leaute-Labreze i wsp. w 24 godziny po podaniu leku obserwowali zblednięcie i zmiękczenie zmiany, a następnie jej zanik. Na podstawie tych spostrzeżeń leczeniu propranololem poddano kolejnych 9 dzieci, uzyskujšc rownie dobre efekty terapeutyczne (1). W Klinice autorow lek ten stosowany jest w leczeniu naczyniakow od czerwca 2009 roku. Podstawowy mechanizm działania propranololu polega na efekcie naczynioruchowym, czyli zmniejszeniu obwodowego przepływu naczyniowego. Efekt ten widoczny jest u dzieci już w pierwszych dobach leczenia pod postaciš zblednięcia i zwiotczenia naczyniaka. Nie tłumaczy to jednak długotrwałego efektu takiej terapii.
Jedna z teorii zakłada, ze mechanizm działania propranololu zwišzany z leczeniem naczyniakow polega na zmniejszeniu ekspresji VEGF (naczyniowy œrodbłonkowy czynnik wzrostu, vascular endothelial growth factor) i bFGF (fibroblastyczny czynnik wzrostu, basic fibroblastic growth factor) (1, 2). Wczesniejsze badania autorow wykazały istotny wzrost œrednich stężeń VEGF w surowicy dzieci z naczyniakami w fazie proliferacji w porownaniu z naczyniakami w fazie inwolucji (3). Natomiast inni badacze dowodzš roli komórek progenitorowych w proliferacji naczyniaków. W zwišzku z tym sugeruje się istnienie nieznanego dotšd mechanizmu działania propranololu mogšcego tłumaczyć dobre efekty terapeutyczne uzyskiwane u dzieci z naczyniakami (4). Kolejna teoria zakłada indukowanie przez propranolol apoptozy komórek œródbłonka naczyniaków poprzez antagonizm wobec receptora dla GLUT1 (glucose transporter molecule 1) (5).
Najważniejszym argumentem przemawiajšcym za tš teoriš jest obecnoœć w tkankach naczyniaka białka typowego dla łożyska GLUT1 (6). Jako specyficzny marker służy on również do różnicowania naczyniaków z wadami naczyniowymi oraz innymi guzami naczyniowymi (7).

Cel pracy
Ocena wyników leczenia propranololem pacjentów z naczyniakami wczesnodziecięcymi.

Materiał i metody
W okresie od czerwca 2009 do grudnia 2010 r. w Klinice Chirurgii i Onkologii Dziecięcej UM w Łodzi leczono propranololem 35 dzieci z naczyniakami wczesnodziecięcymi, w wieku od 2 do 15 miesięcy (œrednio 4,5 miesišca), w tym 29 dziewczynek i 6 chłopców. Charakterystykę badanej grupy chorych przedstawiono w tabeli I. Wszystkie naczyniaki były w fazie proliferacji. W 33 przypadkach naczyniak był widoczny na skórze. U 27 dzieci zmiany zlokalizowane były na głowie i szyi, w tym u 3 dzieci zmiany penetrowały do oczodołu, u 3 pacjentów zlokalizowane były na kończynach i u 5 na tułowiu, w tym u 3 dzieci w obrębie krocza. U 7 z 35 pacjentów występowały naczyniaki wielomiejscowe, w tym u 3 były to zmiany segmentarne. W dwóch przypadkach zdiagnozowano zespół PHACE (8). Objętoœć naczyniaków mierzona manualnie lub w badaniu ultrasonograficznym wahała się od 1,5 do 25 cm3, œrednio 4,5 cm3.
Wskazanie do zastosowania propranololu w 23 przypadkach stanowiło zaburzenie funkcji fizjologicznych (np. karmienie, wzrok, słuch), w 8 przypadkach defekt kosmetyczny (np. koniec nosa, czoło, małżownia uszna), a w 4 owrzodzenie. W jednym przypadku powodem niezakwalifikowania dziecka do leczenia propranololem była złożona wady serca z zaburzeniami rytmu. Na eksperymentalne stosowanie propranololu u dzieci z naczyniakami uzyskano w 2009 roku zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr RNN/222/09/KE.
Leczenie rozpoczynano zawsze w szpitalu po wykonaniu badań laboratoryjnych i obrazowych, które obejmowały morfologię krwi, ASPAT, ALAT, poziom glukozy we krwi, USG jamy brzusznej oraz mózgowia przez ciemię, EKG, badanie echokardiograficzne. Każdy pacjent przed podaniem propranololu konsultowany był przez kardiologa. Dawka poczštkowa wynosiła 1 mg/kg mc./24 h i zwiększana była w kolejnej dobie do 2 mg/kg mc./24 h, a następnie kontynuowana w leczeniu ambulatoryjnym. W wybranych przypadkach dawkę zwiększono do 2,5-3 mg/kg mc./24 h. Lek podawano doustnie w trzech równych dawkach co 8 godzin. W czasie pierwszych dwóch dni podawania leku monitorowano ciœnienie i tętno przed podaniem kolejnej dawki i jednš godzinę po podaniu.
Kolejne pomiary wykonywano w czasie wizyt ambulatoryjnych w Poradni Leczenia Anomalii Naczyniowych, po tygodniu, następnie co 1 miesišc, a od 6 miesišca leczenia co 2 miesišce. Jednoczeœnie kontrolowano poziom glukozy we krwi. Po 6 miesišcach od rozpoczęcia podawania leku oraz po zakończeniu leczenia wykonywano badania laboratoryjne ASPAT i ALAT. Wszystkie dzieci otrzymywały propranolol minimum do 12 miesišca życia, a dalsza kuracja uzależniona była od obrazu klinicznego naczyniaka. W przypadku wznowy leczenie kontynuowano przez kolejne 3-6 miesięcy. Podczas leczenia oceniano zmianę objętoœci, konsystencji i zabarwienia naczyniaka. Na rycinie 1 przedstawiono schematycznie protokół postępowania u dzieci zakwalifikowanych do leczenia propranololem.
OdpowiedŸ na leczenie oceniono w oparciu o stopień redukcji objętoœci guza. Za wynik bardzo dobry uznano zmniejszenie objętoœci zmiany o 1 lub więcej, dobry o 1/3, słaby o 1, zły – brak reakcji na leczenie.
Objętoœć naczyniaka oceniano na podstawie badań manualnych i/lub ultrasonograficznych.
Rozpoznanie kliniczne stawiano zgodnie z międzynarodowš klasyfikacjš anomalii naczyniowych wg ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies, www.issva.org).

Wyniki
Czas leczenia wynosił od 4 do 12 miesięcy, œrednio 7,5 miesišca. Do momentu przygotowania publikacji terapię zakończono w 7 przypadkach. We wszystkich przypadkach obserwowano zblednięcie i zwiotczenie naczyniaka już po 2-3 dniach leczenia, które postępowało w kolejnych miesišcach leczenia. W zakresie objętoœci naczyniaka ocenianej po 5 miesišcach w 27 (77,14%) przypadkach uzyskano odpowiedŸ bardzo dobrš (ryc. 2-5), w 5 (14,29%) dobrš i w 3 (8,57%) słabš. W 2 przypadkach nastšpił całkowity zanik naczyniaka przed 12 miesišcem życia. W żadnym przypadku nie odnotowano braku reakcji na leczenie.
U 2 dzieci z uwagi na wznowę proliferacji naczyniaka po odstawieniu leczenia, terapię kontynuowano powyżej 12 miesišca życia.
Wœród objawów niepożšdanych zarejestrowano w 1 przypadku sennoœć i w 2 przypadkach biegunkę. Wszystkie pomiary ciœnienia krwi i tętna oraz glikemii zarówno w okresie wstępnej hospitalizacji, jak i w trakcie wizyt ambulatoryjnych nie odbiegały od normy dla wieku.
U 3 spoœród 35 chorych poziom ASPAT lub ALAT po 6 miesišcach leczenia wykazywał nieznaczny wzrost powyżej normy dla niemowlšt i wahał się od 40 U/l do 50 U/l. W żadnym przypadku nie przerwano leczenia.
U dwójki dzieci w wieku 2 i 3 miesięcy rozpoznano zespół PHACE, w tym w jednym przypadku wystšpiło przewlekłe krwawienie z przewodu pokarmowego wymagajšce kilkukrotnych przetoczeń krwi. Przyczyny krwawienia nie udało się zdiagnozować żadnymi dostępnymi badaniami obrazowymi (USG, MR, scyntygrafia z krwinkami znaczonymi Th99), ani endoskopowymi (gastroskopia, kolonoskopia). Przeprowadzona laparotomia zwiadowcza wykazała naczyniakowatoœć całego jelita czczego. Jelita nie resekowano i po pobraniu wycinków naczyniaka jamę brzusznš zamknięto. Badanie histopatologiczne z użyciem markera Glut-1 potwierdziło obecnoœć naczyniaka wczesnodziecięcego. Włšczenie leczenia propranololem doprowadziło do całkowitego ustšpienia krwawień i wyraŸnego zblednięcia naczyniaków segmentarnych głowy i szyi. Dziecko było diagnozowane i leczone we współpracy z Klinikš Alergologii, Gastroenterologii i Żywienia Dzieci UM w Łodzi.

DYSKUSJA
Odkrycie Leaute-Labreze spotkaoł się z dużym entuzjazmem i zainteresowaniem. Od 2008 r. zaczęły pojawiać się kolejne prace dotyczšce stosowania propranololu u dzieci z naczyniakami; sš to na ogół opisy poszczegolnych przypadkow (5-16), rzadziej zbiory piœmiennictwa œwiatowego (4, 20, 21). Niektorzy autorzy podkreœlajš, ze pomimo ostatnich spektakularnych osišgnięć, konieczne sš badania na większej grupie pacjentow.
Jak dotad najliczniejszy materiał przedstawili Qin i wsp. Autorzy oceniali wyniki stosowania propranololu w leczeniu naczyniakow u 58 niemowlšt w dawce 1,0-1,5 mg/kg mc./24 h. Wynik słaby obserwowali u 1 dziecka (1,7%), umiarkowany u 12 chorych (20,7%), dobry u 35 (60,4%), bardzo dobry u 10 pacjentow (17,2%).
Analiza statystyczna wykazała, ze odpowiedŸ na leczenie w przypadku naczyniakow położonych podskornie była lepsza niż w przypadku powierzchownych zmian (22). Natomiast Sans i wsp. (23) oraz Holmes i wsp. (24) zastosowali leczenie propranololem z dobrym skutkiem odpowiednio u 32 i 15 dzieci z naczyniakami. Wg Holmes i wsp. odpowiedŸ na leczenie propranololem była szybsza niż w przypadku stosowania kortykosteroidow (24).
Pierwsza polskš publikacjš z ostatnich miesięcy jest praca Wyrzykowskiego i wsp. opisujacych grupę 64 pacjentow, z czego u 21 leczenie już zakończono (25). Wœrod dzieci leczonych przez autorow obecnej publikacji w 32 (85,71%) przypadkach uzyskano odpowiedŸ bardzo dobrš lub dobrš. Wyniki te były rowniez zgodne z opiniami rodzicow leczonych dzieci.
Terapia propranololem jest bardzo obiecujšcym sposobem leczenia naczyniakow zaburzajšcych funkcje życiowe lub znacznie zniekształcajšcych zajętš okolicę. Podkreœla się znaczenie tego leku w naczyniakach okolicy oczodołowej, w przypadku ktorych leczenie operacyjne jest znacznie ograniczone, a możliwoœć powikłań wskutek wzrostu zmiany jest duża. U blisko 43-60% dzieci z naczyniakami okolicy okołooczodołowej obserwuje się ambiliopię. Wœrod innych powikłań wymienia się zez, wytrzeszcz oraz wady refrakcji (26). Nguyen i Fay omowili obecne możliwoœci farmakologicznego leczenia naczyniakow okolicy oczodołowej wskazujac na istotnš rolę propranololu (27). Leaute-Labreze i wsp. po leczeniu propranololem obserwowali zahamowanie wzrostu naczyniaka w oczodole i jego zanik (1). Wyniki leczenia propranololem naczyniakow okolicy okołooczodołowej przedstawione w pracach Fay i wsp. (19) oraz Taban i Goldberg (16) sš rownież bardzo dobre. W prezentowanej przez autorow grupie pacjentow lokalizacja okołooczodołowa występowała u 5 dzieci, z czego u trojga badanie USG i CT ujawniły penetrację naczyniaka do oczodołu. Efekty leczenia w tych przypadkach były satysfakcjonujšce i w żadnym przypadku nie było koniecznoœci interwencji chirurgicznej. Leczenie to prowadzono we wspołpracy z Klinik. Okulistyki Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Naczyniaki położone w bezpoœrednim sšsiedztwie krocza i narzšdow płciowych sš szczegolnie narażone na owrzodzenia i powikłania z tym zwišzane. Holmes i wsp. prezentujš dobry efekt leczenia propranololem naczyniaka okolicy kroczowej z towarzyszšcym owrzodzeniem, widoczny już po 48 godz. od rozpoczęcia terapii (24). W analizowanej grupie chorych owrzodzenie występowało u 4 dzeci i w każdym przypadku uzyskano zadowalajšcy efekt leczniczy już po kilku dniach.
Propranolol znalazł rownież swe zastosowanie w naczyniakach narzšdowych głownie wštroby. U niemowlęcia z masywnymi naczyniakami wštroby i zagrażajšce niewydolnoœciš kršżeniowo-oddechowš rownież rozpoczęto leczenie propranololem z dobrym efektem. Pacjent ten nie jest umieszczony w aktualnej analizie, gdyz leczony był poŸniej w innym oœrodku. O spektakularnym sukcesie można mowić w przypadku dziecka z zespołem PHACE i naczyniakowatoœciš jelita czczego. Zastosowane leczenie propranololem jako monoterapii doprowadziło do całkowitego ustšpienia krwawień z przewodu pokarmowego i zaniku naczyniaka segmentarnego głowy i szyi.
Terapia propranololem jest leczeniem stosunkowo dobrze tolerowanym przez dzieci. Powikłania w przebiegu stosowania propranololu u dzieci obserwowane sš rzadko. Jak dotšd nie opisano przypadku, gdzie konieczne byłoby przerwanie terapii za względu na działanie niepożšdane leku. Wœrod najczęstszych niepożšdanych działań propranololu u dzieci wymienia się: bradykardię, obniżenie ciœnienia krwi oraz hipoglikemię (4). Leaute-Labreze i wsp. sš zdania, że prawdopodobieństwo wystšpienia hipoglikemii u noworodkow jest szczegolnie duże w pierwszym tygodniu życia, natomiast leczonym propranololem dzieciom powyzej miesiaca życia, nie grozi szczegolne niebezpieczeństwo (28). Natomiast wg Lawley i wsp. większe ryzyko hipoglikemii po zastosowaniu propranololu występuje u dzieci do 3 miesišca życia (5). Zaleca się kontrolę pracy serca, ciœnienia krwi i stężenia glukozy, szczegolnie w pierwszych 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia propranololem (1, 9, 29). Autorzy aktualnej publikacji nie obserwowali żadnych poważnych objawow niepożšdanych, ktore wymagałyby przerwania leczenia lub zredukowania dawki. Dla zapewnienia pełnego bezpieczeństwa terapia rozpoczynana jest zawsze w szpitalu, po konsultacji kardiologa.
Na podstawie analizy materiału własnego i cytowanych doniesie. można zaryzykować stwierdzenie, że zaskakujšca skutecznoœć propranololu w leczeniu naczyniakow wczesnodziecišcych przyczyniła się do zapoczštkowania nowej ery w farmakoterapii tych zmian.
Wydaje się, iż propranolol może być leczeniem z wyboru w przypadku rozległych naczyniakow oraz naczyniakow zagrażajšcych życiu prowadzšcych do obturacji drog oddechowych czy zaburzeń hemodynamicznych. Obecnie stosowany jest rownież w zagrażajšcych defektach kosmetycznych (np. naczyniak końca nosa czy małżowiny usznej). Może być jedynš metodš leczenia lub uzupełniajšcš do zabiegu operacyjnego czy laseroterapii.
Co więcej, dobre rokowanie w leczeniu naczyniakow uwarunkowane jest odpowiedniš kwalifikacjš chorych.
Powszechnie używane okreœlanie rożnego typu zmian naczyniowych jako "naczyniaki" jest niewłaœciwe i może się wišzać z błędami diagnostycznymi i leczniczymi.
Istotny problem w diagnostyce naczyniakow stanowi rożnicowanie ich z wadami naczyniowymi. Dla odrożnienia, te ostatnie stanowiš absolutnie odrębnš grupę wrodzonych wad naczyń, ktore pierwotnie swoim wyglšdem mogš przypominać naczyniaki. Zmiany te nigdy nie zanikajš samoistnie i wymagajš odrębnego postępowania.
Oczywiœcie u większoœci dzieci naczyniaki nie wymagajš leczenia, ale u niektorych konieczne jest uważne monitorowanie podczas całego okresu rozwoju dziecka i indywidualnego doboru postępowania terapeutycznego.
W zwišzku z powyższym, zdaniem autorow, terapia propranololem powinna być prowadzona lub przynajmniej koordynowana przez oœrodki specjalizujšce się w leczeniu anomalii naczyniowych.

WNIOSKI
1. Stosowanie propranololu u dzieci z naczyniakami wczesnodziecięcymi w fazie proliferacji jest postępowaniem skutecznym i bezpiecznym.
2. Może być leczeniem z wyboru w przypadku naczyniaków zaburzajšcych ważne funkcje fizjologiczne lub powodujšcych znaczny defekt kosmetyczny.
3. Kwalifikowanie i leczenie dzieci powinno być prowadzone w wysokospecjalistycznych oœrodkach.


PIŒMIENNICTWO
1. Leaute-Labreze C., Boralevi F., Pedespan J.M., Meymat Y., Taieb A.: Propranolol for Severe Haemangiomas of Infancy. N. Engl. J. Med., 2008, 359 (26), 2649-2651.
2. DfAngelo G., Lee H., Weiner R.I.: cAMPdependentnprotein kinase inhibits the mitogenic action of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor in capillary endothelial cells by blocking Raf activation. J. Cell Biochem., 1997, 67 (3), 353-366.
3. Przewratil P., Sitkiewicz A., Andrzejewska E.: Local serum levels of vascular endothelial growth factor in infantile haemangioma: Intriguing mechanism of endothelial growth. Cytokine, 2010, 49(2), 141-147.
4. Frieden I.J., Drolet B.A.: Propranolol for Infantile Haemangiomas: Promise, Peril, Pathogenesis, 2009, 26 (5), 642-644.
5. Lawley L.P., Siegfried E., Todd J.L.: Propranolol Treatment for Haemangioma of Infancy: Risks and Recommendations.
Pediatri Dermatolol., 2010, 26 (5), 610-614.
6. North P.E., Waner M., Mizeracki A., Mihm M.C.: GLUT-1: A newly discovered immunohistochemical marker for juvenile haemangiomas. Hum. Pathol., 2000, 31 (1), 11-22.
7. Przewratil P.: Naczyniaki krwionoœne - aktualne teorie dotyczšce patogenezy. Przeglšd Pediatryczny, 2009, 39 (1), 39-44.
8. Metry D., Heyer G., Hess C., Garzon M., Haggstrom A., Frommelt P., Adams D., Siegel D., Hall K., Powell J., Frieden I., Drolet B.: Consensus Statement on Diagnostic Criteria for PHACE Syndrome. Pediatrics, 2009, 124 (5), 1447-1456.
9. Denoyelle F., Leboulanger N., Enjolras O., Harris R., Roger G., Garabedian E.N.: Role of Propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal haemangioma. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (8), 1168-1172.
10. Perez R.S., Mora P.C., Rodriguez J.D., Sanchez F.R., de Torres Jde L.: Treatment of infantile haemangioma with propranolol. An. Pediatr. (Barc). 2010, 72 (2), 152-154.
11. Buckmiller L., Dyamenahalli U., Richter G.T.: Propranolol for airway haemangiomas: case report of novel treatment. Laryngoscope, 2009, 119 (10), 2051-2054.
12. Mousa W., Kues K., Haas E., Lauerer P., Pavlakovic H., Schon M.P., Zutt M.: Successful treatment of a large haemangioma with propranolol. J. Dtsch. Dermatol. Ges., 2010, 8 (3), 184-186.
13. Jephson C.G., Manunza F., Syed S., Mills N.A., Harper J., Hartley B.E.: Successful treatment of isolated subglottic haemangioma with propranolol alone. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (12), 1821-1823.
14. Lopez Gutierrez J.C.: Propranolol and haemangiomas. An. Pediatr. (Barc). 2009, 71(5), 461.
15. Michel J.L., Patural H.: Response to oral propranolol therapy for ulcerated haemangiomas in infancy. Arch. Pediatr., 2009, 16 (12), 1565-1568.
16. Taban M., Goldberg R.A.: Propranolol for orbital haemangioma. Ophthalmology, 2010, 117 (1), 195-195e4.
17. Denoyelle F., Garabedian E.N.: Propranolol may become first-line treatment in obstructive subglottic infantile haemangiomas. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2010, 142 (3), 463-464.
18. Mistry N., Tzifa K.: Use of propranolol to treat multicentric airway haemangioma. J. Laryngol. Otol., 2010, 124 (12), 1329- 1332.
19. Fay A., Nguyen J., Jakobiec F.A., Meyer-Junghaenel L., Waner M.: Propranolol for isolated orbital infantile haemangioma. Arch. Ophthalmol., 2010, 128 (2), 256-258.
20. Buckmiller L.M.: Propranolol treatment for infantile haemangiomas. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2009, 17 (6), 458-459.
21. Cichy B: Propranolol w leczeniu naczyniakow. Stary lek, nowe zastosowanie i wiele wštpliwoœci. Pediatria Polska, 2009, 81 (6), 583-585.
22. Qin Z.P., Liu X.J., Li K.L., Zhou Q., Yang X.J., Zheng J.W.: Treatment of infantile haemangiomas with low-dose propranolol: evaluation of short-term efficacy and safety. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009, 89 (44), 3130-3134.
23. Sans V., Dumas de la Roque E., Berge J., Grenier N., Boralevi F., Mazereeuw-Hautier J., Lipsker D., Dupuis E., Ezzedine K., Vergnes P., Taieb A., Leaute-Labreze C.: Propranolol for Severe Infantile Haemangiomas: Follow-Up Report. Pediatrics, 2009, 124, e423-e431.
24. Holmes W.J., Mishra A., Gorst C., Liew S.H.: Propranolol as first-line treatment for infantile haemangiomas. Plast. Reconstr. Surg., 2010, 125 (1), 420-421.
25. Wyrzykowski D., Chojnicki M., Chrzanowska B., Czauderna P.: Zastosowanie propranololu w leczeniu naczyniakow wczesnodziecięcych-doœwiadczenia własne. Standardy Medyczne/Pediatria, 2010, 7, 936-941.
26. Boyce J., Dodge-Palomba S.: Propranolol treatment in periocular pediatric patients with haemangiomas. Insight, 2010, 35(1), 22-23.
27. Nyguyen J., Fay A.: Pharmacologic Therapy for Periocular Infantile Haemangiomas. Semin. Ophthalmol., 2009, 24 (3), 178-184.
28. Leaute-Labreze Ch., Dumas de la Roque, Taieb A.: The authors reply. N. Engl. J. Med., 2008, 359 (26), 2846-2847. 29. Siegfried E.C., Keenan W.J., Al Jureidini S.: More on propranolol for haemangiomas of infancy. N. Engl. J. Med., 2008, 359 (26), 2846.

Adres do korespondencji:
Przemysław Przewratil
Klinika Chirurgii i Onkologii Dziecięcej UM ŁódŸ
ul. Sporna 36/50, 91-738 ŁódŸ
tel. (42) 617-77-05
goral3@poczta.onet.pl